Creatina e função cognitiva

A creatina é um suplemento excelente, com resultados comprovados e anos de investigação consolidada na área da performance desportiva. Resultados consistentes a nível da força, recuperação e massa magra, embora aqui numa magnitude mais modesta do que são as expectativas. Não por isso insignificante. No entanto, no último par de anos temos visto grande hype nas redes sociais sobre alegados efeitos da creatina a nível cognitivo e até no tratamento de depressão refratária. Impulsionados por podcasts, influencers, médicos “integrativos” e pessoas aleatórias. Como se a ciência tivesse demonstrado de forma clara esse potencial, com um suplemento estudado há mais de 30 anos. A verdade não é bem assim e convém assentar ideias.

Existem de facto estudos sobre o impacto da creatina na função cognitiva, depressão e até doenças neurodegenerativas, a maioria deles de natureza exploratória. Que não foram desenhados com a robustez necessária à confirmação clínica de um benefício. Existem 2 grandes ensaios clínicos randomizados, de 2015 e 2017, com centenas de participantes, sobre o efeito da creatina na doença de Parkinson e Hungtinton. Foram terminados antes do previsto por futilidade clínica. Ainda durante o próprio estudo se demonstrou a ausência de benefício. Surgem também algumas meta-análises que compilam dados de estudos sobre os efeitos da creatina na função cognitiva, nomeadamente memória, atenção, etc. No entanto, a meta-análise é tão boa quanto os estudos que inclui e o rigor da análise estatística realizada. O que não é o caso. Uma de 2022 (Prokopidis et al.) e outra de 2024 (Xu et al.), muito citadas, incorrem num erro. O que se chama de unit-of-analysis error. Basicamente a contagem da mesma amostra várias vezes para análises não-independentes, ao incluir múltiplos desfechos correlacionados da mesma amostra como estimativas independentes de efeito. Ao tratar diferentes testes aplicados aos mesmos participantes como observações independentes, os modelos subestimam o erro padrão, estreitam artificialmente os intervalos de confiança e tendem a inflacionar a significância estatística do efeito global. Que mesmo assim já é baixa, com um SMD <0,3. E por isso a EFSA recusou a alegação pedida pela Alchzem para o efeito da creatina na performance cognitiva em 2024. Neste momento não temos evidência objectiva desse efeito.

"Additionally, in response to an additional data request (ADR), the applicant submitted a systematic review and meta-analysis of 16 RCTs investigating the effect of creatine monohydrate on overall cognitive function, memory, executive function, attention and processing speed (Xu et al., 2024). The Panel notes that the meta-analysis conducted in the context of that systematic review pools the results of multiple related cognitive tests from the same studies, which are not independent from each other, to calculate a single effect estimate, leading to double-counting of participants in evidence synthesis and inflated sample sizes. The Panel considers that no conclusions can be drawn from this meta-analysis for the scientific substantiation of the claim."

Um outro estudo muito citado é o de Gordji-Nejad et al 2024, na Scientific Reports, sobre o efeito alegadamente positivo da creatina na deterioração cognitiva associada à privação de sono. Em primeiro lugar, usou-se o facto da revista pertencer ao grupo Nature como selo de qualidade. Não é bem assim. Trata-se de uma publicação com “vícios” predatórios de pouco rigor no escrutínio, que publica mais de 20 000 papers por ano, com elevada taxa de aceitação e um factor de impacto mediano em ciências biomédicas. Onde se publica o que outras revistas do grupo não aceitam. Nomeadamente um ensaio que não foi registado previamente, e portanto não definindo claramente os desfechos a priori. O que reduz a credibilidade e aumenta o risco de HARKing (Hypothesizing After Results are Known). Tratando-se de um estudo exploratório, é terreno fértil para p-hacking. Normal num estudo piloto, mas não aceitável para aplicação clínica. Foram feitas centenas de comparações, com mais de 20 parâmetros metabólicos, 7 testes cognitivos diferentes e dezenas de voxels gerados por MRI. Sem um outcome primário claro é natural que algo se revele estatisticamente significativo por mero acaso. Além disso a amostra é muito pequena (N=15), assumindo um tamanho de efeito gigantesco (Cohen’s d=1,33) para potência estatística, totalmente irrealista. Para por em perspectiva, o efeito da creatina na força máxima tem um tamanho de efeito estimado em 0,3 (Cohen’s d).

O cérebro é um alvo desafiante para a creatina como suplemento alimentar, pouco eficaz na elevação dos seus níveis. A barreira hematoencefálica é muito pouco permeável à creatina circulante, pois é dependente de transporte ativo saturável (SLC6A8). Também por isso o cérebro tem mecanismos de produção própria. O que ilustra a importância da substância para função, e a pouca eficácia da suplementação que só em doses altas (>10 g por dia) se tem revelado eficaz no aumento dos níveis cerebrais, em alguns estudos mas não todos. Além disso é tecnicamente desafiante medir os níveis de creatina no cérebro. Como imaginam não será por biopsia mas sim por espectroscopia de ressonância magnética (MRS), um método com baixa resolução, erro técnico entre 5-10%, muito sensível a movimento e à composição do voxel (segmento tridimensional). Pequenas diferenças (2–5%) podem ser apenas ruído, não efeito real. E esta é a magnitude do que se espera de aumento nos níveis de creatina cerebral com suplementação (<10%). E por tudo isto, implausibilidade biológica e incoerência numa análise rigorosa à literatura, não estamos em condições de afirmar que a suplementação com creatina tem um efeito positivo a nível da performance cognitiva.