Ashwagandha no stress e ansiedade: os dados suportam alegações?

A ashwagandha (Withania somnifera) tornou-se um dos suplementos mais promovidos no contexto do stress, ansiedade e “redução do cortisol”, frequentemente apresentada como um adaptogénio de eficácia comprovada. Esta narrativa apoia-se num conjunto de ensaios clínicos randomizados (RCTs) e em meta-análises recentes que, à primeira vista, parecem convergir num resultado positivo. No entanto, uma análise mais rigorosa, ao nível que se exige para intervenção clínica, revela um corpo de evidência com sinal consistente, mas também com limitações estruturais profundas que reduzem de forma significativa a confiança na magnitude e generalização do efeito.

Começando pelo panorama geral, as meta-análises mais recentes tendem a mostrar reduções estatisticamente significativas no stress percebido e, em menor grau, na ansiedade, bem como descidas médias nos níveis de cortisol. Uma meta-análise publicada em 2024, incluindo nove RCTs e n=558, reportou uma redução média de cerca de -4,7 pontos na Perceived Stress Scale (PSS), uma redução de aproximadamente -2,2 pontos na Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) e uma diminuição média marginal nos níveis de cortisol sérico, quando comparado com placebo. Estes resultados são frequentemente apresentados como prova de eficácia clínica. Contudo, quando contextualizados, levantam imediatamente duas questões fundamentais. Se estas magnitudes são clinicamente relevantes, e quão fiáveis são estas estimativas.

A redução de cerca de 4-5 pontos na PSS pode, de facto, ser significativa em indivíduos com níveis de stress basal elevados, mas trata-se de um outcome subjetivo, altamente sensível a expectativa, contexto e efeito placebo mal controlado. Já a redução média de ~2 pontos na HAM-A é modesta e dificilmente considerada clinicamente relevante, sobretudo quando aplicada a populações que, na maioria dos RCTs, não apresentam diagnóstico formal de perturbação de ansiedade. Este ponto é central, pois a maioria dos estudos não recruta doentes com ansiedade clínica, mas sim adultos “stressados”, definidos por critérios amplos e escalas de autorrelato com grande heterogeneidade. Isto introduz um problema clássico de indireção (do inglês indirectness), limitando a extrapolação dos resultados para contexto clínico. A população estudada não corresponde à população para a qual a conclusão é extrapolada.

A fragilidade torna-se ainda mais evidente quando se analisam meta-análises que reportam efeitos elevados. Uma meta-análise publicada em 2022 encontrou tamanhos de efeito muito grandes para stress e ansiedade (SMD -1,5 a -1,8), mas acompanhados de heterogeneidade extrema, com valores de I² entre 83% e 94%. Este nível de heterogeneidade é um sinal inequívoco de que os estudos agregados estão a medir fenómenos substancialmente diferentes. Não surpreende, por isso, que os próprios autores classifiquem a certeza da evidência como baixa. Em termos práticos, isto significa que o efeito médio reportado pode não representar adequadamente nenhum cenário real específico e que a magnitude do benefício é altamente incerta.

Esta heterogeneidade não é um detalhe estatístico abstrato. Resulta de problemas concretos e recorrentes nos RCTs com ashwagandha. As populações variam desde indivíduos com stress ligeiro até participantes com scores elevados em escalas de ansiedade, sem uniformidade de diagnóstico. Os extratos utilizados diferem amplamente na composição e padronização (raiz vs mistura de partes da planta, percentagens variadas de withanolides, extratos proprietários como KSM-66 ou Shoden), tornando a noção de “dose equivalente” cientificamente pouco clara. A duração dos ensaios é curta, tipicamente entre 6 e 12 semanas, e os outcomes utilizados incluem múltiplas escalas diferentes, frequentemente analisadas em paralelo.

O estudo de Chandrasekhar et al. (2012), um dos RCTs mais citados, é formalmente duplo-cego e placebo-controlado, mas envolve uma amostra pequena, é single-center, tem duração curta e utiliza múltiplos outcomes subjetivos além do cortisol. Estes estudos são adequados para gerar hipóteses e demonstrar plausibilidade, mas são estruturalmente incapazes de fornecer estimativas robustas do tamanho do efeito. De forma semelhante, o ensaio de Lopresti et al. (2019), frequentemente citado como evidência de melhor qualidade, apresenta uma limitação metodológica crítica. O registo do estudo foi realizado de forma retrospetiva, após o início do recrutamento. Este facto aumenta substancialmente o risco de seletividade de outcomes e de análises post hoc, sobretudo num contexto com múltiplos endpoints possíveis e vários tipos de testes.

A utilização do cortisol como biomarcador objetivo merece uma análise particularmente cuidadosa. Embora a descida de cortisol seja frequentemente apresentada como evidência de um efeito fisiológico sobre o eixo HPA, a realidade é que o cortisol é um marcador altamente variável, dependente do horário, do método de colheita (sérico vs salivar), do número de medições e de fatores comportamentais como sono, exercício, ingestão de cafeína, etc. Em RCTs pequenos e curtos, uma descida média de cortisol pode refletir apenas regressão à média, variabilidade diurna mal controlada ou efeitos indiretos como, por exemplo, melhoria do sono, em vez de uma modulação direta e sustentada do eixo HPA. As meta-análises tendem a agregar medições não equivalentes, o que transforma um biomarcador teoricamente objetivo num outcome metodologicamente ruidoso.

Quando se integra toda esta informação num enquadramento de avaliação da evidência, o resultado é claro. Apesar de existirem múltiplos RCTs e várias meta-análises com resultados estatisticamente significativos, a certeza global da evidência para stress e ansiedade situa-se, na melhor das hipóteses, no nível fraco. Isto deve-se à combinação de risco de viés, dimensão reduzida dos estudos, imprecisão, e heterogeneidade extrema. O efeito existe estatisticamente, mas a confiança na sua magnitude e reprodutibilidade é limitada. Este diagnóstico é coerente com as conclusões mais cautelosas das próprias revisões sistemáticas, que evitam afirmações fortes apesar dos “p-values” favoráveis.

Por que motivo nestes estudos metodologicamente débeis é mais comum encontrar efeitos positivos? Em primeiro lugar, viés de publicação. Estudos que encontram resultados estatisticamente significativos são mais fáceis de publicar. Editores, revisores e até os próprios autores tendem a considerar um estudo interessante quando mostra um efeito. Outro problema relacionado é a baixa potência estatística. Quando os estudos são pequenos verifica-se uma baixa probabilidade de detetar um efeito real modesto e, paradoxalmente, maior probabilidade de que os efeitos detetados sejam exagerados. Os estudos pequenos que dão resultados nulos ou inconclusivos não são publicados. Os poucos que dão positivo tornam-se desproporcionalmente visíveis. Isto cria a ilusão de um efeito mais forte e mais consistente do que realmente existe. Um outro aspeto é a flexibilidade analítica, ou aquilo que se chama de researcher degrees of freedom. Em muitos RCTs de ashwagandha há múltiplos outcomes possíveis (PSS, DASS, HAM-A, GHQ-28, cortisol sérico, cortisol salivar, subescalas, variações percentuais, valores absolutos). Mesmo sem intenção maliciosa, os investigadores tendem a enfatizar o outcome que deu resultado positivo. Se uma escala não mostra diferença, mas outra mostra, essa passa a ser o foco do artigo. Este fenómeno aumenta drasticamente a proporção de resultados aparentemente positivos na literatura. Ainda mais grave quando o estudo não é pré-registado, ou é registado depois do início do recrutamento, pois não há uma forma externa de verificar qual era o outcome primário planeado. Isto permite, mesmo involuntariamente, redefinir o sucesso do estudo após ver os dados. Um resultado positivo torna-se o endpoint principal, enquanto os negativos são relegados para material suplementar ou nem sequer reportados.

Em síntese, podemos resumir os erros metodológicos mais frequentes que explicam por que razão esta literatura sobre a ashwagandha parece mais convincente do que realmente é:

1. A subpotência dos ensaios, com um número muito pequeno de indivíduos, que produz estimativas instáveis e vulneráveis a inflação de efeito;

2. A curta duração dos estudos, que impede avaliar manutenção do efeito e favorece respostas transitórias;

3. A heterogeneidade do produto, ao assumir que diferentes extratos e padronizações são comparáveis;

4. A multiplicidade de outcomes, frequentemente sem hierarquia clara nem correções estatísticas adequadas;

5. O registo tardio ou incompleto dos estudos, abrindo espaço a seletividade analítica.

6. O “duplo-cego imperfeito” em outcomes subjetivos como stress e ansiedade, facilitando efeitos de expectativa. A ashwagandha não é inerte do ponto de vista sensorial e fisiológico. São descritos efeitos como sonolência ligeira, relaxamento, efeitos gastrointestinais, que mesmo não sendo intensos funcionam como pistas internas. Como o placebo não reproduz estes efeitos, o cegamento fica inviabilizado e todo o ensaio suscetível ao efeito da expectativa em outcomes medidos por escalas subjetivas. Nenhum dos estudos testa o cegamento dos participantes;

7. A medição inconsistente do cortisol, que transforma um biomarcador objetivo num outcome ruidoso;

8. E a dependência de financiamento e extratos proprietários, que aumenta o risco de reporting seletivo e reduz confiança externa;

9. O tratamento inadequado da heterogeneidade nas meta-análises, com agregação acrítica de estudos muito diferentes e produção de efeitos médios pouco interpretáveis, apesar de estatisticamente significativos (I² >80–90%).

Um elemento que passou a ser incontornável numa análise completa da ashwagandha é a segurança hepática. Durante muitos anos, este suplemento foi considerado genericamente “seguro”, em grande parte porque a sua utilização tradicional é antiga e porque os ensaios clínicos randomizados, sendo pequenos e de curta duração, raramente tinham poder ou tempo suficientes para detetar efeitos adversos raros. No entanto, a realidade começou a mudar nos últimos anos, quando surgiram séries de casos bem documentadas de lesão hepática associada ao consumo de produtos contendo ashwagandha, com um padrão compatível com drug-induced liver injury (DILI).

Uma das descrições mais relevantes é a série publicada por Björnsson et al., que documenta múltiplos casos de hepatotoxicidade associados a suplementos com ashwagandha, incluindo padrões colestáticos, com elevação marcada de enzimas hepáticas, icterícia clínica e, em alguns casos, evolução prolongada ao longo de meses após a suspensão do produto. Estes casos cumpriam critérios clássicos de causalidade, não sendo explicáveis por hepatites virais, álcool ou outras causas evidentes. Importa sublinhar que não se tratou de toxicidade previsível ou dose-dependente, mas sim de um fenómeno idiossincrático, isto é, raro, imprevisível e dependente de suscetibilidade individual.

Este padrão é particularmente relevante do ponto de vista da avaliação risco-benefício. Em farmacologia clínica, aceita-se um risco raro de DILI quando o benefício é elevado e clinicamente transformador. No caso da ashwagandha, porém, o benefício esperado, à luz da evidência disponível, é pequeno a moderado, incerto na magnitude e sustentado por estudos de baixa a moderada certeza. Quando um suplemento com este perfil de eficácia passa a estar associado, ainda que raramente, a eventos hepáticos potencialmente graves, o equilíbrio muda de forma não trivial.

Este novo corpo de evidência clínica teve consequências diretas a nível regulatório em vários países europeu. Na Dinamarca, em 2023, a autoridade alimentar dinamarquesa decidiu retirar produtos contendo ashwagandha do mercado, invocando preocupações de segurança, nomeadamente potenciais efeitos hepáticos e endócrinos, e a ausência de dados robustos que permitissem definir uma dose segura para a população geral. Esta decisão não foi baseada num único caso isolado, mas numa avaliação de risco que integrou notificações de farmacovigilância e a incerteza científica existente. Na Suécia, a ashwagandha tem sido classificada pelas autoridades como uma substância com ação farmacológica relevante, levando a que vários produtos não sejam enquadrados como suplementos alimentares, o que, na prática, limita ou impede a sua comercialização livre. Este tipo de classificação reflete uma abordagem de precaução. Se um composto tem efeitos fisiológicos mensuráveis, então deve ser avaliado com os mesmos critérios de segurança aplicados a fármacos. Na Finlândia, as autoridades de saúde emitiram avisos formais desaconselhando o uso de ashwagandha, particularmente em pessoas com doença hepática prévia, alterações da função tiroideia ou uso concomitante de fármacos potencialmente hepatotóxicos. Em outros países europeus, embora não exista uma proibição formal uniforme, foram emitidas notas de alerta e reforçadas as obrigações de monitorização de eventos adversos associados a suplementos contendo ashwagandha.

Do ponto de vista científico, esta questão ilustra também uma limitação estrutural dos RCTs que suportam a ashwagandha. Ensaios com 40–80 participantes, com duração de 6 a 12 semanas, não têm capacidade para detetar eventos raros de DILI. Assim, a ausência de sinais de hepatotoxicidade nos RCTs não é evidência de segurança, mas apenas evidência de insuficiência de poder e de tempo de observação. A verdadeira avaliação de segurança surge inevitavelmente após a comercialização, através de farmacovigilância, séries de casos e decisões regulatórias. Exatamente o que estamos a observar agora.

A evidência clínica disponível suporta a existência de um efeito provável, mas modesto e dificilmente relevante em clínica, da ashwagandha na redução do stress percebido e, em média, nos níveis de cortisol, com efeitos menos consistentes e limitados na ansiedade. No entanto, este efeito é sustentado por um corpo de evidência dominado por RCTs pequenos, curtos, heterogéneos e frequentemente associados a extratos proprietários, e por meta-análises com heterogeneidade extrema. A narrativa de eficácia robusta e comprovada não é sustentada quando se aplica o mesmo nível de escrutínio que se exigiria a intervenções farmacológicas ou comportamentais para stress e ansiedade. Além de que os riscos potenciais a nível hepático desfavorecem a ashwagandha numa avaliação risco-benefício.