A depressão é uma doença complexa com indissociável componente psicológica e biológica, e causa de elevada morbilidade a nível global. Entre os adolescentes e jovens adultos, o suicídio após depressão prolongada é a segunda principal causa de morte. Estima-se que mais de 350 milhões de pessoas sofram de depressão, com uma prevalência duas vezes superior nas mulheres comparativamente aos homens. Diferença que resulta de aspectos intrínsecos, nomeadamente factores hormonais que aumentam a susceptibilidade, mas também aspectos socioeconómicos que colocam as mulheres em maior risco. Falo de imparidades hierárquicas no trabalho e acumulação de tarefas laborais com as domésticas e familiares. Com o avançar da idade verifica-se também um aumento do risco em ambos os sexos.
A prevalência de depressão está a aumentar, assim como a prescrição de antidepressivos. Esse aumento deverá estar não só associado ao crescimento no número de casos, mas também a um maior e alargado diagnóstico médico. O uso de antidepressivos aumentou em mais de 400% nas últimas três décadas e é uma das classes de medicamentos mais prescrita nos países desenvolvidos.
Todos nós já passamos por estados depressivos ao longo das nossas vidas. Seja depois da morte de um ente querido, ou com o fim de uma relação amorosa por exemplo. Uns superam essa fase passado algumas semanas, o que chamamos de uma depressão reactiva, mas outros podem entrar num quadro de depressão major que se estende por muito tempo ou se torna recorrente, e por vezes sem uma causa concreta aparente. O diagnóstico de depressão pressupõe a presença de cinco ou mais dos seguintes sintomas (DSM-5):
1. Um estado depressivo e melancólico constante durante a maior parte do tempo
2. Ganho ou perda de peso, com aumento ou redução do apetite
3. Redução no interesse em actividades de lazer e anedonia (incapacidade de sentir prazer)
4. Insónia ou sono excessivo, sendo comum um despertar cedo independente da hora de deitar
5. Fadiga e letargia
6. Retardação psicomotora, em que todas as pequenas tarefas parecem penosas de executar
7. Sentimento de impotência
8. Dificuldade de concentração e na tomada de decisões
9. Pensamentos recorrentes de morte e suicídio
Sabemos que a depressão tem uma base genética importante, mas que o ambiente determina o aparecimento da doença. O primeiro gene associado à depressão foi o SERT, codificante para o transportador de serotonina. No entanto, o risco de desenvolver depressão só parecia significativo em indivíduos que experienciaram um trauma na infância, o que ilustra bem esta interacção intrincada entre a genética e factores ambientais. O SERT é regulado pelos glucocorticoides, nomeadamente pelo cortisol, a principal hormona que condiciona a resposta adaptativa ao stress e que se encontra elevada em muitos casos de depressão. Outros genes foram já associados à doença, nomeadamente variantes do NR3C1, codificante do receptor de glucocorticoides, e do gene que codifica o BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), um factor importante na neuroplasticidade cerebral.
Algumas hipóteses têm sido levantadas na etiologia da depressão. Entre as quais, a deplecção de monoaminas (principalmente serotonina, noradrenalina, dopamina), disfunção neuroendócrina, uma causa neuroimune, e a hipótese de origem neurotrópica.
1) Deplecção de monoaminas
Esta hipótese ganhou força com a introdução dos inibidores da monoamina oxidase (MAOi) como terapêutica em casos de depressão. A MAO degrada os neurotransmissores que se julgam ter maior influência na depressão, e a sua inibição contraria o deficit. A descoberta do efeito antidepressivo foi furtuita, quando se administrou iproniazid, um MAOi, a doentes com tuberculose e se notou uma melhoria significativa do humor.
Inicialmente a melhoria dos sintomas depressivos foi associado ao aumento da noradrenalina. Isto porque estudos em ratinhos pela mesma altura, ainda nos anos 50, mostravam que o aumento da noradrenalina no cérebro provocava um estado comparável à felicidade e prazer. Mais tarde percebeu-se que a dopamina era o principal responsável por este efeito, e que o aumento da noradrenalina favorecia essencialmente uma melhoria nos sintomas vegetativos e nos associados à retardação psicomotora.
A hipótese da depleção de monoaminas foi cedo questionada por uma observação em pacientes depressivos tratados com MAOi. Os efeitos da droga eram imediatos, mas a melhoria dos sintomas só começava duas a três semanas após. Fenómeno transversal a todas as classes de fármacos antidepressivos e que hoje se sabe estar relacionado com autoreceptores regulatórios que ajustam a libertação de neurotransmissores à quantidade na fenda sináptica. Receptores esses que dessensibilizam com o tempo, permitindo assim que a sinalização seja efectivamente potenciada com o fármaco.
2) Hipótese neuroendócrina
Hipótese que se baseia numa homeostase anómala do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), com uma hiperactivação da resposta ao stress e, consequentemente, exposição a níveis elevados de cortisol. A associação entre o aumento crónico do cortisol e a depressão é conhecida, e os antidepressivos parecem atenuar a actividade do eixo HPA e reduzir os níveis de cortisol. Efeito que poderá estar também associado à melhoria dos sintomas e normalização da actividade serotonérgica e dopaminérgica.
3) Hipótese neuroimune
Na depressão verifica-se um aumento de citocinas pro-inflamatórias e a inflamação crónica tem sido associada a um aumento do risco. Na verdade, alguns antidepressivos parecem exercer um efeito anti-inflamatório por inibição indirecta da actividade da COX (ciclooxigenase). As citocinas pró-inflamatórias estimulam o eixo HPA e o aumento do cortisol, e afectam os sistemas serotonérgicos, dopaminérgicos, e glutamatérgicos que influenciam estados depressivos e de ansiedade.
4) Origem neurotrópica
A normalização da acção das monoaminas seria seguida de uma re-estruturação neuroplástica cerebral, com aumento das sinapses e actividade neuronal. O stress e exposição crónica ao cortisol afecta negativamente a árvore sináptica, com a retração de dentrites e telodentrites que reduz a comunicação inter-neuronal.
Mas a origem da depressão é certamente multifactorial e todos os processos apontados terão o seu contributo na iniciação e progressão de uma doença tão complexa. Nem esta deverá ser atribuída a um único neurotransmissor, mas sim a todos em conjunto e a desequilíbrios na sua acção combinada. A noradrenalina é importante no alívio dos sintomas de retardação psicomotora e vegetativos, a dopamina no prazer, foco e motivação, e a serotonina no bem-estar geral, relaxamento, controlo de impulsos, de comportamentos obsessivos e ruminância de pensamentos negativos. E talvez por isso seja em muitos casos necessário combinar fármacos de diferentes classes terapêuticas e acção para uma resposta satisfatória. Apenas 40 a 60% dos pacientes manifesta o alívio significativo dos sintomas com a terapia medicamentosa antidepressiva. Muitas depressões são refratárias por ineficácia das drogas disponíveis, falta de adesão, ou simplesmente porque não se encontrou o fármaco ou combinação ideal.
As principais classes terapêuticas das drogas utilizadas no tratamento da depressão são, por ordem cronológica do seu aparecimento no mercado, os MAOi, antidepressivos tricíclicos (TCA), inibidores selectivos da recaptação de serotonina (SSRI), inibidores da recaptação de noradrenalina e serotonina (SNRI), e os antidepressivos atípicos, que englobam todos os que não se enquadram nas restantes categorias. Existem ainda os de 3ª geração, mais recentes e que não vamos abordar por agora.
Inibidores da MAO (MAOi)
A sua acção antidepressiva e na melhoria do humor foi descoberta ainda nos anos 50 de forma furtuita. Os MAOi não são considerados actualmente um tratamento de primeira linha para a depressão. São na verdade a 3ª ou 4ª escolha entre as famílias de fármacos para este fim, e isso deve-se em grande parte a efeitos secundários graves como o risco de crises hipertensivas, e interacções várias com outros fármacos e até alimentos.
Antidepressivos tricíclicos (TCA)
Surgiram após os MAOi e actuam inibindo de forma não selectiva a recaptação de serotonina e noradrenalina, entre outros neurotransmissores. No entanto, a sua baixa especificidade de acção faz com que os efeitos adversos sejam pouco tolerados. E entre eles está o ganho de peso. Por esse motivo também não são uma terapia comum na depressão hoje em dia, optando-se em primeira instância pelos SSRI ou SNRI.
Inibidores selectivos da recaptação da serotonina (SSRI)
A fluoxetina (Prozac), o primeiro SSRI no mercado, foi aprovada em 1988 nos EUA para o tratamento da depressão e é um dos fármacos mais prescritos para esse fim. Outras drogas de actividade similar surgiram depois, como o citalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertalina. No geral tratam-se de fármacos bem tolerados e com menos efeitos secundários que os MAOi e TCA. Os colaterais mais comumente relatados são a disfunção sexual (perda de libido, dificuldade em manter ereção, e em atingir o orgasmo), náuseas, fadiga, tremores, boca seca, insónias e ganho de peso. Aferindo a tolerância pela taxa de descontinuação terapêutica ao fim de dois meses, a fluoxetina e sertalina parecem ter menos efeitos indesejados, mas mesmo assim com uma taxa de descontinuação de 40-45%. Que é no geral alta com os fármacos antidepressivos, e muitas vezes o principal entrave ao tratamento da doença.
Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRI)
Drogas que surgem posteriormente aos SSRI e que em conjunto se classificam como antidepressivos de 2ª geração. Tão eficazes quanto os TCA mas com menos efeitos adversos relatados. Efeitos esses semelhantes aos descritos para os SSRI, com acrescento de um possível aumento da pressão arterial que deve ser monitorizada em pacientes de risco. Os principais fármacos desta classe são a venlafaxina, aprovada em 1993, e a duloxetina em 2004.
A sibutramina, no mercado entre 1998 e 2010, também se enquadra neste grupo embora tenha sido descontinuada na generalidade dos países devido aos seus efeitos secundários e risco de eventos cardiovasculares agudos. A finalidade terapêutica desta droga não era a depressão, mas sim a perda de peso devido ao efeito anorexígeno potente. Meta-análises aos ensaios conduzidos com a sibutramina falam-nos em perdas na ordem dos 5 Kg ao final de um ano em obesos, efeito que não é partilhado pelas restantes drogas desta classe.
Efeito dos antidepressivos no peso
O ganho de peso é o principal efeito colateral que leva à descontinuação da terapia com antidepressivos. Um estudo prospectivo recente com 300 000 indivíduos sugere um aumento de 21% no risco de um ganho superior a 5% do peso corporal ao fim de 6 anos, normalizado para o ganho tendencial com o avançar da idade. O que representa 3 Kg ou mais para uma pessoa de 60 Kg. Cerca de 30% dos pacientes normoponderais tratados passaram a enquadrar-se na categoria de peso excessivo (IMC >25). O aumento de peso parece superior nos primeiros 2 anos, e a mirtazapina, um antidepressivo atípico tetracíclico, revela-se o fármaco com maior aumento no risco, cerca de 50% (figura 1). O que é aliás consistente com outros estudos a mostrar um aumento significativo de peso com a mirtazapina, entre 2 a 3 Kg em média por períodos tão curtos como 4 meses, dependendo da dose e duração da terapêutica
Figura 1 Risco relativo de ganho >5% do peso com terapia antidepressiva. (BMJ. 2018;361:k1951)
Outros estudos observacionais têm corroborado a associação entre os antidepressivos e o ganho de peso. Os TCA parecem estar relacionados com um ganho médio de 0,5-1,0 Kg por mês, e com um aumento do risco de Síndrome Metabólica em 2,3 vezes que deriva desse ganho e de implicações metabólicas directas. O uso de antidepressivos está associado ao desenvolvimento de Síndrome Metabólica e Diabetes T2. A inibição da recaptação de serotonina inibe a secreção de insulina pelo pâncreas, favorecendo hiperglicemias pós-prandiais. Ao fim de 4 anos de terapêutica são esperados ganhos médios de peso na ordem dos 4,7%, magnitude que aumenta com a duração da terapia e substância utilizada, mas muito variável interindividualmente.
Os SSRI foram durante muito tempo considerados de efeito neutro no peso corporal, e a fluoxetina até recomendada em alguns casos para o perder. A curto prazo parece reduzir o apetite, em particular por alimentos ricos em hidratos de carbono via activação dos receptores 5-HT2C, e facilitar o controlo da compulsão alimentar. A serotonina é um neurotransmissor importante para o controlo de impulsos, e por isso também utilizada no tratamento de binge eating ou quando a fome excessiva é condicionado por quadros de ansiedade generalizada. Mas a verdade é que o prolongamento da terapia pode estar associado ao ganho de peso, e a perda apenas se verifica em intervenções mais curtas, inferiores a 1 ano, com indivíduos obesos. Efeitos que não foram inicialmente detectados pois a duração dos ensaios raramente excedia os 3 meses, e associado à perda de sensibilidade à acção anorexígena da fluoxetina. Indivíduos com depressão e obesidade tendem a perder peso, ao contrário dos normoponderais em que a fluoxetina parece exercer um efeito contrário. E mesmo em obesos sem depressão esse efeito é verificado, mas após 4 meses de tratamento o peso perdido é recuperado. Vários estudos de caso foram também publicados que atestam esse efeito, com todas as limitações inerentes a estes relatos individuais.
Num estudo prospectivo a 4 anos, 17,9% dos pacientes tratados com SSRI ganharam mais de 7% do peso. Entre os SSRI a fluoxetina parece efectivamente ser o que apresenta menor impacto a nível do peso corporal a longo prazo, e cujo efeito depende da duração da terapêutica. Perda de peso a curto prazo em obesos ou casos de fome emocional ou compulsiva, e aumento ou neutralidade com o prolongamento terapêutico.
A única droga que se associa consistentemente a perda ou neutralidade no peso é a bupropiona, um antidepressivo atípico que actua inibindo a recaptação de noradrenalina e dopamina. Surge no mercado para tratamento da Desordem Afectiva Sazonal, um tipo de depressão cíclica e recorrente que surge na transição para o Outono ou Inverno e que se pensa estar associada ao encurtamento dos dias e menor exposição à luz. Estudos sugerem uma perda média de 2 Kg quando a duração terapêutica excede os 4 meses. Na verdade, é actualmente usado em combinação com a naltrexona, um antagonista dos receptores opióides, para perda de peso com resultados positivos (Mysimba).
Os mecanismos que explicam o ganho de peso com os antidepressivos não estão totalmente clarificados e dependem das características específicas da droga, mas também da individualidade do paciente. Alguns autores e especialistas atribuem o ganho de peso a questões comportamentais ou ao restauro do apetite com a melhoria dos sintomas. A eventual perda de peso durante a fase aguda da depressão dá lugar a uma recuperação do peso que poderá ter sido perdido. E ao sentir-se melhor a pessoa estará mais disposta a eventos sociais que desinibem o comportamento alimentar. O ganho de peso com antidepressivos parece ter uma associação com um estilo de vida pouco saudável segundo estudos prospectivos. E assim a “culpa” fica do lado do paciente.
Mas a verdade é que o comportamento não parece ser a única nem a principal causa desse ganho de peso. A regulação do humor partilha mecanismos e neurotransmissores com o apetite e homeostase energética, em muito influenciados pelos fármacos antidepressivos. Em particular pela sua acção inibitória dos receptores muscarínicos M1, histamínicos H1, adrenérgicos α1, e serotonérgicos 5-HT2. A inibição dos receptores H1 aumenta a expressão de NPY, um neuropéptido com acção orexígena potente. Aumenta o apetite. O bloqueio da actividade dos 5-HT2 está igualmente associado a um aumento do apetite, em particular por alimentos ricos em hidratos de carbono.
Por exemplo, a paroxetina, apesar de se enquadrar na classe os inibidores selectivos da recaptação de serotonina (SSRI), parece antagonizar também de forma fraca os receptores M1. O que pode explicar o modesto ganho de peso que alguns indivíduos experienciam a médio-longo prazo. A mirtazapina, o antidepressivo associado ao ganho de peso de forma mais robusta e consistente, actua por inibição dos receptores 5-HT2 e α2-adrenérgicos, sendo também um potentíssimo antagonista dos receptores histamínicos H1. E daí os seus efeitos hipnóticos e sedativos, além da influência descrita no peso corporal que se parece associar a um aumento do apetite. Tal como verificamos para a fluoxetina, a venlafaxina (SNRI) pode reduzir o apetite e contribuir para uma perda de peso inicial. Estudos sugerem que o efeito anorexígeno é até superior, e atribuído ao aumento da actividade noradrenérgia via receptores α1 no núcleo paraventricular do hipotálamo, de acção inibitória no apetite (figura 2). Perda de peso essa que não se parece manter com o prolongamento da terapia, exercendo um efeito tendencialmente neutro ou modesto no peso corporal
Figura 2 Acção de fármacos antidepressivos comuns em mecanismos de regulação do apetite – receptores muscarínicos M1, histamínicos H1, serotonérgicos 5HT2C, e adrenérgicos α1. O bloqueio estimula o apetite e contribui para o ganho de peso. Drogas como a venlafaxina e fluoxetina parecem a curto prazo favorecer o apetite e perda de peso. PVN Núcleo Paraventricular; VMH Hipotálamo Ventromedial; DMH Hipotálamo Dorsomedial.
Outra hipótese que se levanta em contributo da obesidade é a redução da taxa metabólica de repouso (RMR). Os ensaios clínicos não têm sido consistentes com essa hipótese, embora um trabalho já antigo relacione os TCA com uma redução entre 17 e 24% na RMR, associada a um ganho de peso ligeiro ao fim de 4 semanas. Além disso, verificou-se também uma redução da termogénese induzida por dieta, que, em conjunto com a quebra na RMR, poderá explicar uma redução de 300-400 kcal/dia no dispêndio calórico total diário. Trata-se de uma intervenção muito curta e com uma amostra reduzida que não permite conclusões robustas. E estudos posteriores têm falhado em encontrar uma relação entre a terapia com antidepressivos e a redução da RMR que possa contribuir para o ganho de peso. Na verdade, a fluoxetina foi associada a um aumento da RMR e temperatura corporal a curto prazo, pouco se sabendo acerca deste efeito com o uso crónico. O balanço energético positivo por aumento do aporte parece assim ser o factor preponderante.
O efeito de alguns antidepressivos no gasto por actividade física pode também ter o seu contributo, difícil de quantificar. Sinais de cansaço e relaxamento pelo aumento da serotonina podem favorecer uma redução espontânea e involuntária da actividade diária. E em exercício, os antidepressivos tendem a reduzir a tolerância ao esforço e a antecipar a percepção de fadiga. Efeito mediado pela diminuição do rácio dopamina/serotonina que se associa à fadiga central. Desta forma poderá ser verificada uma redução inconsciente no gasto energético por via da actividade, seja a estruturada ou nas tarefas do dia-a-dia.
Conclusão
A associação entre a terapia com antidepressivos e o ganho de peso é consistente na literatura, concordante com os relatos individuais. O risco existe e não se deve apenas a alterações no comportamento dos pacientes, mas também a um efeito metabólico complexo ainda não totalmente caracterizado. O efeito obesogénico destas drogas varia de acordo com as suas especificidades farmacológicas e susceptibilidade individual, e nem todos experienciam ganhos significativos de peso ao longo do período terapêutico. No entanto, e especialmente com o prolongamento da utilização, algumas pessoas irão ganhar peso e sentir dificuldade em perdê-lo. Quer por um aumento induzido no apetite, quer por uma possível redução voluntária e involuntária no gasto energético.
O ganho de peso é o principal motivo para descontinuação da terapia antidepressiva, e um colateral que afasta muitos dos que poderiam beneficiar do seu uso. É um facto que alguns médicos desvalorizam este efeito quando o equacionam com os benefícios a nível psicológico, menorizando assim o impacto que esse ganho de peso poderá ter no bem-estar geral do paciente. Quer a nível de saúde física como emocional. E a prática clínica diz-nos que perder esses quilos a mais, ou evitar o seu ganho, não é tarefa fácil mesmo com a adesão a um plano alimentar e de exercício rigoroso. Claro que esse impacto não deve afastar o paciente de uma terapia que o pode beneficiar em muito, mas será recomendável procurar com o médico uma droga que minimize o ganho de peso e suas implicações metabólicas, e incorrer numa alimentação e estilo de vida que mitigue tanto quanto possível esse efeito. Em última análise o ganho de peso é proporcionado por um balanço energético positivo. Mas os antidepressivos podem pesar negativamente em ambos os braços dessa equação.
Referências
BMJ. 2018;361:k1951
Psychoneuroendocrinol. 2013; 38(6):927
Stress. 1999;3(1):1
Psychiatry. 2008;65(12):1386
Psychol Med. 2013;43(3):449
J Clin Psychiatry 2010;71(10):1259
Transl Psychiatry. 2016;6:e759
Biological Psychiatry. 1985;20(6):692
Ann Inter Med. 2005;142:532
JCI Insight. 2019;4(1):e123786
Clin Neuropharmacol. 2000;23(2):90
Am J Clin Nutr. 1995;61(5):1020
BMJ. 2017;7:e016224
Front Psychiatry. 2018;9:621
Diabetes Care. 2013;36(10):3337
J Biol Chem. 2013; 288(8):5682
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